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糖尿病治療藥物 DPP-4 inhibitor

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最後更新時間:2019/9/9 17:20:01
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傳統的糖尿病治療藥物包括磺醯尿素類(Sulfonylurea)、Meglitinide類、Thiazolidinedione類、α-葡萄糖??抑制劑(a-glucosidase inhibitors)與胰島素等,這5類藥物中有3種會造成低血糖症,有4種會導致體重增加。近來已有一些新的藥物正在開發,如SGLT-2抑制劑會引起糖尿(glucosuria),導致葡萄糖與熱量的流失,所以應該也會使體重降低一些;也有一類屬葡萄糖激?活化劑(glucokinase activator),可用作為胰島素分泌促進劑;也有升糖素拮抗劑(glucagon antagonist)、控制體重的藥物、抑制皮質醇合成的藥物,以及升糖素樣?-1(glucagon-like peptide 1,簡稱GLP-1)在對抗糖尿病上的運用等。
GLP-1是一種在腸道內產生、具有非常強效生物活性的內生性胜?荷爾蒙。通常在隔夜空腹之後,此荷爾蒙的濃度會降到非常低。但在進食時,營養素會促進GLP-1的釋放,因此餐後濃度會上升,然後,此胜?就會經由血流運送到標的細胞,是一種內分泌訊號,主要作用標的為胰臟的內分泌腺。已知GLP-1是以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素的分泌,因此無論GLP-1濃度多高,只要葡萄糖濃度偏低,就不會刺激胰島素的分泌,而且葡萄糖濃度升得愈高,此作用就愈強。這就是對腸道胰泌素(incretin)的定義,它的作用是從內分泌腺體胰臟的層級開始,因此可抑制升糖素,並補充胰島素的存量,以便讓下次用餐時有足夠的胰島素可用。在動物與細胞株的實驗中,GLP-1能夠讓β細胞增殖,以及抑制細胞的凋亡。而在一些動物實驗中,尤其是齧齒類動物,於治療一週之後,就可偵測到β細胞量的增加。
這種GLP-1生物活性有許多是糖尿病病患問題的直接解決之道-病患的胰島素分泌減少、升糖素太多、β細胞量減少、用餐後血糖與三酸甘油酯也會大幅增加,此可因胃部清空速度減緩有所抵消(通常這類病患都比較肥胖,GLP-1能夠降低食慾與產生飽足感)。同時此類病患常會有心血管疾病,我們也很高興看到GLP-1也能對心臟具有一些助益。如果胰島素濃度升高、升糖素濃度降低,這就表示肝臟已受到影響而產生較少葡萄糖,並吸收較多的葡萄糖,因此,這是一種適用於解決第2型糖尿病問題的多功能荷爾蒙。
當我們進食時,GLP-1會被釋出,經由血流找到標的細胞上的受體,與受體結合後,就可以刺激胰島素的分泌。但同時,有一個非常活躍的分解過程也在進行,是由普遍存在的二?基??-4(Dipeptidyl peptidase 4,簡稱DPP-4)所負責。DPP-4有什麼作用呢?可縮短GLP-1的長度,使末端減少2個氨基酸,導致GLP-1無法再與受體結合,而喪失促進胰島素分泌的活性,也就是說,這不僅是一種分解過程,也是一種去活性過程。同時,完好的GLP-1胜?和其分解後的產物可快速經由腎臟清除,而完整GLP-1分子的整體留存時間極短,半衰期僅約一分鐘。顯然,我們無法使用這種半衰期如此短、幾乎瞬間從體內消失的胜?來治療像第2型糖尿病這樣的慢性疾病。
臨床應用上,這類物質有兩類:一種外觀有些類似GLP-1但不會被DPP-4攻擊的胜?(皮下注射),也就是不會被分解而失去活性。另一種運用GLP-1的方式為專一性的阻斷DPP-4對GLP-1的分解作用,這也表示治癒糖尿病的物質最終還是GLP-1,使其受體互相作用的機會延長許多,進而能發揮GLP-1應有的作用。
Sitagliptin(目前臺灣上市的其中一種DPP-4抑制劑)的優點是不會使體重增加,而且不會引發低血糖症。臨床經驗上使用DPP-4抑制劑時,糖化血色素(A1c)降低0.6至1.4%不等,但腎功能有問題時需要減量。DPP-4抑制劑的安全性:在這個概念剛發展時,曾經有相當多的疑慮,因為在生化課本中,大概有100種受質,也就是體內的胜?,可能具有DPP-4能夠辨認的氨基酸序列,因此可能受到影響,其中有些是荷爾蒙、細胞激素,以及其他生物活性胜?。因此,在抑制一種具有這麼多受質的酵素時,實在不確定會發生什麼狀況。然而,在臨床使用時,即使密切觀察病患,還是沒有發現任何嚴重的副作用。從先前這類的分析研究中顯示,DPP-4受到抑制時會出現較多上呼吸道感染,如鼻咽炎發生率稍高,但差異不顯著,同時尿道感染也沒有較多。低血糖症發生率上的差異則都是由比較劑組的磺醯尿素類藥物所引發。即使是極嚴重的事件,例如試驗期間所形成的冠狀動脈疾病、急性心肌梗塞,這些數目都非常少。
在治療第2型糖尿病上我們所使用的藥物應該面對的是哪些問題呢?其中一個大問題是:這些藥物對β細胞的健康狀況有何影響-也許是β細胞的數量,是否真的具有持久的功效?第二個大問題是:這些藥物對第2型糖尿病患者的心血管事件有何影響?目前每種新的藥物都必須證明其具有心血管安全性。
因此,我們現在有這些藥物可供選擇,但並沒有哪種藥物是對所有病患都一致好用,這就是藥物的使用藝術,我們必須根據病患的特徵、看法、希望、治療目標等找到適當的藥物,並用於適當的病患。

臺中榮總嘉義暨灣橋分院新陳代謝科 醫師團隊伙伴

嘉義分院新陳代謝科主任 吳崇榮醫師
臺中榮總新陳代謝科主任 林時逸醫師
灣橋分院新陳代謝科 蔡松容醫師