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子宮頸癌疫苗的重要

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LastUpdate:2018/10/29 0:33:49
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子宮頸癌疫苗的重要



子宮頸癌症始終是令人聞之色變的,這在每當告知患者抹片結果異常時,所體會到的驚慌失措,讓人印象深刻又不忍,而確實此症一旦成為一期以上的侵襲癌時,又常有能力奪走我們的性命,其中不乏大家所熟知的女星或名女人。



子宮頸防癌抹片的成效


自民國84年起,政府開始全面子宮頸防癌抹片推廣,免費提供三十歲以上女性篩檢,以期早期發現子宮頸癌早期治療,使侵襲癌已較往年大幅減少,多數的人即使檢出異常也都是零期之前的子宮頸癌前病變(或稱子宮頸上皮內細胞病變我們在此簡稱”細胞病變”),而癌前病變在治療上相對簡單,多數不必切除子宮,不會造成性命之憂,且不影響生活品質。事實上政府抹片的努力推行使子宮頸侵襲癌發生率從1996年的每十萬人29.07人(全年共2492人)下降到2009年的每十萬人11.86人(全年共1796人)可謂成效卓著



子宮頸防癌抹片的限制

但從另一個角度看來我們也發現從2006年以後(當年子宮頸侵襲癌發生率是每十萬人13.2人,全年共1828人)子宮頸侵襲癌維持在婦女癌症第二名次於乳癌,發生人數不再明顯改善,減少幅度已緩慢甚至停滯不前了。這可能有幾個原因,第一就是抹片的普及率似乎已遇到一個瓶頸,以三年曾接受一次以上的抹片篩檢涵蓋率來說,近年始終在50-60%左右,如2009年為55.3%,其中30-34歲為54.6%,35-64歲為58-61%,65-69歲為52%,70歲以上為30.5%,可以看出來年齡愈長的人較不願意接受檢查,且似乎心意堅定,另外原本不接受或怕接受的人,太忙的人,不好意思的人也都持續不出現檢驗,故抹片預防效果想更上層樓,有其一定的難度,大約尚有24%的婦女從未接受過子宮頸抹片檢查。第二,近年來,雖然子宮頸侵襲癌多為鱗狀上皮癌,另一種來自子宮頸內頸部的腺癌比例,在悄悄的上升中且癌症有年輕化的趨勢,年青人(20-30多歲)得到子宮頸癌時有所聞,防癌抹片始於30歲以上而未提供更年青的女性保護的政策,已時常被提出檢討。第三,抹片當然也有其不完美之處,比如抹片的”假陰性”,即在抹片上沒看到已存在的子宮頸細胞病變。在媒體社會版常看到說明明有做抹片為何會錯過了早期發現癌症而引發爭端。確實這假陰性的比例為15-45%,其原因有檢驗取樣過程的因素,有實驗室玻片處理操作的因素,以及抹片細胞學本身的因素。一些新的方法如新柏氏薄層抹片檢查可以減少假陰性但也花費大,?自費一仟多元。其實子宮頸癌症由開始變化到侵襲癌有10-15年的時間,因此理論上祇要每年做一次抹片就可以彌補抹片假陰性的不足,?能在早期就找出細胞病變,怕的是很多年才做一次甚至不做就無法保證了。



子宮頸防癌疫苗是初級預防可減少癌症的發生

但歸根結底,問題是抹片終究是屬於”次級預防”,其目的不是不讓癌症發生,而是在於早期發現早期治療,使一旦發生也衹須小手術就可對付而無性命之虞或大的生活品質影響。要想終究減少癌症的發生,則就非屬於”初級預防”的子宮頸防癌疫苗不可了。



是什麼造成了子宮頸癌

從1970年代,觀念上開始認為子宮頸癌可能是與某個病毒或感染有密切的關係而努力尋找的科學家們,終於在1980年代找出了與子宮頸癌形成有因果關係的”人類乳突病毒(Human papilloma virus簡稱HPV)"。1995年IARC 國際癌症研究署宣布HPV16及18型對人類有致癌性。值得一提的是德國的醫師Harald zurHausen在契而不捨的努力20多年後,成功的証明了HPV致癌型病毒就是造成子宮頸癌的原兇,他本人也因此獲得2008年諾貝爾生理學或醫學獎的殊榮,今天能因知道是這HPV造成子宮頸癌而由此病毒之外?製造出疫苗,故而防止HPV感染子宮頸並演變成癌症,他功不可沒。



會致癌的?危險群人類乳突病毒

現在知道99.7%的子宮頸癌腫瘤細胞都可分離出HPV。HPV有超過100種基因型,感染生殖道的有超過35種,其中有13(或18)種屬於致癌的?危險群(有16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68)另有如6,11,42,44等為不致癌的低危險群,卻是造成尖形溼疣(俗稱菜花)或扁平疣的病原,此病雖非癌症但也是令人煩惱又傷自尊心的惡疾。高危險基因群病毒與子宮頸癌相關性密切程度之高是少見的,比如說若抽煙導致肺癌的相對危險性為10,那麼感染HPV會造成子宮頸癌的相對危險性是300-400。


致癌的人類乳突病毒致病機轉

這種病毒,大小55nm奈米,內部都含有雙股環狀DNA基因,外部為支持性外?Capsid蛋白質L2,和五面體L1蛋白質。當女性受到?危險病毒入侵後,病毒會由子宮頸表皮層小裂口或傷口進入表皮底層的生長細胞中,悄悄的利用細胞分裂生長製造機能,合成病毒基因和外?蛋白質,自我複製,當底層細胞往上推升漸至表面而剝落時,病毒便散佈出去。此階段病毒並不造成任何發炎症狀,故無法激發身體有效的免疫力而產生?量抗體,使其有機會持續存活在子宮頸細胞內。如今已知,當病毒持續存在1-2年時,病毒基因中的二部分,早發基因E6及E7會因產生過多量,而漸崁入我們細胞基因中使我們基因出差錯,或此二基因產物,癱瘓了我們細胞中二種抑制癌症基因,P53和Rb,而使細胞失去正常調節的自動凋亡機制,而漸漸的走向不死的癌細胞變化過程。

在高危險群病毒中又以前面提到的16及18型最惡名昭彰,它們所造成的癌症佔了全部子宮頸癌的70%,在歐美其次是31,33,45,在亞洲包括臺灣52,58型則相當常見。



接觸感染到HPV是相當常見的事

那麼感染HPV的機會有多少呢? 請注意,70%的婦女一生至少感染一次,或年輕時有性生活開始,二年內就有60%已接觸感染到HPV,若是高危險基因群沒治療,有5分之1有機會發展成子宮頸癌。若做陰道子宮頸基因檢查可以發現,在年輕族群,20-30歲,有約30%為陽性,是高峰群,30-50歲為約10%,而50歲以上為5%陽性。從因感染HPV到發展成子宮頸癌須20-25年,故以20歲後期為感染的高峰,那麼侵襲癌最多發生於35-50歲也就不令人奇怪了。因此感染的機會是很大,而且病毒又很會低調逃避我們的免疫系統反撲,但是我們身體還是會產生有限抗體來消滅清除它,祗是抗體濃度太少,有時無力將之清除也更不能抵抗下次再入侵的感染。一般情況是,以接觸HPV16為例,9-12個月可清除HPV,否則20%會持續感染數月至數年,16及18型若持續存在12至18個月,則可預測可能發展成癌前細胞病變。持續感染與病毒基因E6,E7表現有關,因為它們控制了正常細胞週期蛋白質,E7與Rb基因產物結合使其失去抑制作用而細胞就開始增生不已,此外E6與另一細胞自然凋亡因子P53結合使細胞失去正常死亡機制。



免於HPV感染或持續感染自然可以減少後續可能的癌前或癌病變

現在既已知HPV是癌症的原兇,感染後我們身體消滅它的抗體不足,它有了持續感染的機會,也因此可能改變細胞的基因,使我們細胞發生癌前病變(其中感染HPV16,10年後發展成重度細胞病變或侵襲癌的機會是17.2%,HPV18為13.6%),那麼科學家當然會想,是不是可將HPV不致病,即無毒的部分,如外殼L1蛋白質做成疫苗,注射後身體產生足夠抗體,就可以在病毒入侵的第一時間將其破壞,而可免於HPV感染,自然可以減少後續的癌前或癌病變了。



子宮頸防癌疫苗的誕生

就是這樣的想法,在經過初期的失敗之後,科學家終於可以將五面體L1蛋白質在酵母細胞中或由桿狀病毒帶入昆蟲細胞中,不同的途徑,都可以成功的合成出來。而且合成的五面體會自動聚合,以72個五面體聚合,形成一個類似病毒體(Virus-like particles 簡稱VLPs),因其內部並無病毒基因,故無感染致病力。再以適當的佐劑相輔,那麼成功的疫苗,純化類病毒微粒,就誕生了。



子宮頸防癌疫苗有兩種

目前全世界共有二家廠商生產疫苗,分別是默沙東(Merck)的”嘉喜”四價疫苗,及葛蘭素(GSK)的二價”葆蓓”疫苗,本院二種疫苗皆備有使用。


嘉喜疫苗2006年起在臺灣上市(與美國相同),?注射三劑分別於0、2、6個月時,含有四種基因型VLPs,即16,18,6,11型。其中6及11型是為了預防尖形濕疣感染。葆蓓疫苗則是2008年上市,也是注射三劑分別於0、1、6個月時,僅含16及18型VLPs。兩種疫苗各有強項,但都能(1)有效避免突發感染HPV(91 -100%)(2)防止持續感染HPV(100%)(3)避免病毒引起癌前細胞病變(95%)(4)減少外陰及陰道或肛門囗病毒感染。



簡單比較兩種子宮頸防癌疫苗

一般自然感染HPV後,6個月會在血清中出現中和抗體,但與疫苗所激發的高效價抗體比較,少得微不足道,如葆蓓疫苗4年後仍?於自然感染10-50倍,保護效果是肯定的且預期可達20年以上。另外也發現其除了可防止因HPV16,18所引起的70%的子宮頸癌,也有68%的交叉保護其他如31,33,45,52,58等感染造成的細胞病變或癌症。而嘉喜疫苗在追蹤36個月後,HPV16抗體也較自然感染高10倍,雖然18,6,11下降明顯,但追蹤5年,仍然保護尖形溼疣及免於持續感染及癌前細胞病變或侵襲癌的效果一樣良好,對其他基因型的交叉保護效果約35%。在選用注射那一種的考量上,嘉喜疫苗對尖形濕疣的保護也適用於男性,若想廣泛一些,同時預防癌症及尖形溼疣,這是很好的選擇,適合年齡在25歲以內的女性。二價的葆蓓疫苗產生抗體效價更高,能在血中維持存在更久,且交叉保護比率也較高,目前雖不能肯定中和抗體效價高就表示預防效果就一定較長久,但其新的報告証明年齡較長的人,如達35歲,45歲甚至更高,都能有效產生保護力。針對成年女性可能已有HPV感染的,目前認為,若已有重度以上細胞病變或癌症,當然是不能因此改變什麼,但對於輕度細胞病變或無病變的HPV感染者仍是有用,又因其交叉保護其他型病毒,免再受感染及減低持續感染率的效果仍是肯定的。



疫苗無特定副作用

這兩種疫苗已於100多個國家使用超過1億多劑以上,美國有三個機構在監測其副作用,其中之一的VAERS(Vaccine Adverse Event Reporting System)曾報告15,037個通報副作用,其中92%為”不嚴重”比如注射部分疼痛,腫痛,痛昏,頭痛,噁心及發?等,8%為”嚴重”但都沒有証據顯示其與疫苗之相關連性。到2009年9月,有44人死亡,27人完全與疫苗無關,都與其本身其他相關疾病有關。



全面注射子宮頸抗癌疫苗在一些國家已有成效

今天全世界每年約有40-50萬人罹患子宮頸癌,其中約27萬人死於此症,大部分是發生於在開發中國家,其中大部分地區連推行抹片都無力普及,疫苗注射成為另一項可能減少子宮頸癌的救星,但即使如此要看到成效也須相當長的時間。但在先進的已開發國家中,如澳洲,因早已開始全面注射子宮頸抗癌疫苗又有良好抹片篩檢結果,故影響較快被觀察到。從2007年起,全面注射12-13歲少女及26歲以內女性補注射,在86,000人的研究報告中,由2004-到2011年,橫跨由HPV注射之前3年到之後4年,已發現年輕人,小於21歲及小於30歲兩組,生殖器疣發生率下降93%及59%。
HPV16,18感染發生率及重度細胞病變也大幅降低,預期可預防95%以上子宮頸癌死亡率。臺灣目前也有幾個縣市,已開始提供國一女生免費注射。因為疫苗不能涵蓋所有病毒故不能取代抹片檢查,相信可見的未來,一個結合子宮頸防癌抹片及HPV疫苗的防癌計畫將會誕生。